Identificaron un género de esclerosis lateral amiotrófica asociada con la síntesis de esfingolípidos

Estudiosos del Centro Nacional de Anomalías de la salud Neurológicas y Accidentes Cerebrovasculares han reconocido 4 variaciones del gen SPTLC1 Responsable de la manera infantil de esclerosis del costado amiotrófica. Medicina alternativaEl equipo examinó las secuelas funcionales de las variantes y sugirió posibles tácticas de tratamiento.

La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad neurodegenerativa que acostumbra presentarse en mayores después de los 55 años. No obstante, ciertas variantes patogénicas de determinados genes tienen la posibilidad de causar formas tempranas de la patología. Un ejemplo son las cuatro variaciones del gen SPTLC1 introducidas últimamente en. fueron publicados Medicina alternativa, Define la primera forma metabólica y monogénica de la patología. “Nuestros desenlaces muestran por primera vez que la ELA puede ser ocasionada por cambios en la manera en que el cuerpo metaboliza los lípidos”, afirma Carsten Bönnemann, estudioso y director laboral del Instituto Nacional de Enfermedades Neurológicas y Accidentes Cerebrovasculares. “Esperamos que estos resultados ayuden a los médicos a identificar esta nueva forma de ELA y guíen el desarrollo de tratamientos que mejorarán las vidas de estos niños y jovenes”.

Identificación de formas metabólicas de esclerosis lateral amiotrófica

Los investigadores analizaron todo el exoma de seis pequeños con ELA de seis familias independientes y hallaron 4 variaciones del gen. SPTLC1 Como causa subyacente de la patología del paciente, las predicciones bioinformáticas indican que estas cuatro variaciones son deletéreas y no existen en los genomas de personas sanas disponibles en la banco de información y en los padres de los pacientes, lo que recomienda que podrían haber ocurrido. Una vez másAdemás de esto, una de las mutaciones encontradas en 2 de los pacientes asimismo se encontró en la familia 7. El gen se transmitió a sus cuatro hijos de un padre con neuropatía sensoriomotora.

SPTLC1 La proteína que codifica pertenece a la enzima SPT (serina palmitoil transferasa), que interviene en la producción de esfingolípidos, moléculas que intervienen en funcionalidades celulares como la migración, el crecimiento, la apoptosis o la inflamación. Los cambios en el metabolismo de los esfingolípidos están socios con procesos neurodegenerativos, metabolismo o anomalías de la salud cardiovasculares, como algunas mutaciones SPTLC1 La producción de esfingolípidos atípicos provoca otro trastorno neurológico conocido como neuropatía hereditaria sensorial y autónoma tipo 1 (HSAN1).

Los pacientes con esclerosis del costado amiotrófica no producen esfingolípidos atípicos, pero los niveles normales de esfingolípidos en sangre son demasiado altos. Desde varios estudios funcionales, los estudiosos descubrieron que la mutación genética SPTLC1 En estos pacientes se encontró que la producción de esfingolípidos estaba descontrolada y era demasiado alta. Esta condición perjudica particularmente a las neuronas motoras, las principales células de la esclerosis lateral amiotrófica, en las que la acumulación de esfingolípidos es tóxica.

“Nuestros desenlaces muestran que estos pacientes con esclerosis del costado amiotrófica no inhiben fundamentalmente la actividad de SPT”, ha dicho Dunn. “SPT está bajo control por un circuito de retroalimentación. En el momento en que los escenarios de esfingolípidos son altos, la proteína ORDML se une a SPT y la ralentiza. Estos pacientes llevan mutaciones que acortan el ciclo de retroalimentación. ”

Interferir con la copia mutada de SPTLC1 para eludir sus efectos tóxicos

Sobre la base de los mecanismos patogénicos de las variantes identificadas, los investigadores valoraron diferentes opciones de régimen para los pacientes.

Primero, el equipo quería comprender si la suplementación con serina podría prosperar la estabilidad de la actividad de SPT, en el caso de HSAN1, otra enfermedad causada por una mutación genética. SPTLC1El uso de suplementos de serina puede regular la actividad de PTS. Sin embargo, para las mutaciones relacionadas con la esclerosis lateral amiotrófica, los estudiosos hallaron que el uso de serina era incluso dañino. En el momento en que se cultivaron neuronas que portaban estas mutaciones con el aminoácido serina, la toxicidad observada para los esfingolípidos fue aún mayor. En estas situaciones, los autores recomiendan evitar la suplementación con serina en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica causada por mutaciones en SPTLC1.

Ahora, los investigadores sugirieron una posible terapia génica basada en el uso de extractos de ARN que bloquean la expresión de la manera mutada de SPTLC1. Para llevar a cabo esto, el equipo diseñó un ARN de interferencia que se dirige a la forma genética de la mutación en el gen SPTLC1. Estos ARN reconocen específicamente los ARN mensajeros correspondientes e inducen su humillación, lo que impide su traducción a proteínas.

Los primeros desenlaces de esta estrategia llevada a cabo en células de pacientes son prometedores. Se reduce el ARN interferente SPTLC1 Tiene variantes patogénicas sin perjudicar la expresión de copias normales del gen. Más esencial aún, pueden volver a poner los niveles de esfingolípidos.

“Estos resultados preliminares proponen que podríamos utilizar tácticas de silenciamiento de genes para tratar a pacientes con este género de esclerosis lateral amiotrófica”, dijo Bonnemann, y señaló que asimismo estaban explorando otras maneras de regular la patología. “Nuestro propósito final es traducir estas ideas en tratamientos efectivos para los pacientes que hoy en día no tienen opciones de régimen”, concluyeron los estudiosos.

Referencia: Mohassel, P., Donkervoort, S., Lone, MA, etc. Esclerosis lateral amiotrófica en niños por síntesis excesiva de esfingolípidos. Medicina nat. 2021. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01346-1

Fuente: Los científicos descubrieron una exclusiva forma genética de ELA en niños. https://www.ninds.nih.gov/News-Events/News-and-Press-Releases/Press-Releases/Scientists-discover-new-genic-form-ALS-children

Amparo Tolosa, Genotipo

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